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王晓明团队合作揭示肿瘤Treg细胞特异性的表观遗传调控机制及靶向新策略

作者:亚星221net 日期:2024-02-15 点击:760

2月14日,南京医科大学王晓明、中科院上海营养与健康研究所秦骏和中科院上海药物所郑明月团队合作在《自然免疫学》(Nature Immunology)在线发表《靶向JMJD1C可选择性破坏肿瘤调节性T细胞适应性,增强抗肿瘤免疫》(Targeting JMJD1C to selectively disrupt tumor Treg cell fitness enhances antitumor immunity)的研究论文,该工作揭示了Treg细胞进入肿瘤组织之后须经历表观遗传的重塑以适应肿瘤恶劣微环境,靶向该重塑过程的关键分子JMJD1C可选择性破坏肿瘤Treg,增强抗肿瘤免疫应答。

肿瘤微环境的免疫抑制状态很大程度上依赖于调节性T细胞(Treg)来建立。理论上,靶向干预并清除Treg细胞即可很好的解除肿瘤微环境免疫抑制状态,激活免疫系统来清除肿瘤。然而系统性靶向Treg细胞会导致严重的自身免疫病副作用,从而限制了这一策略应用于肿瘤免疫治疗。只有鉴定肿瘤Treg特有的调控新机制,选择性靶向肿瘤Treg,才能在改善微环境提高效应T细胞的杀伤功能的同时,不影响系统性免疫稳态。

该工作的研究者通过对比外周Treg和肿瘤Treg的染色质可及性发现二者具有显著不同,提示表观遗传可能介导Treg进入肿瘤的分化状态重塑过程。进而发现肿瘤微环境显著诱导组蛋白去甲基酶JMJD1C在肿瘤Treg的高表达,且在Treg浸润进入肿瘤组织的过程中JMJD1C的表达量伴随细胞发育分化轨迹呈逐渐升高的趋势。JMJD1C在Treg细胞条件性缺失不影响外周Treg发育和功能,而特异性导致肿瘤Treg减少,抗肿瘤T细胞免疫应答增强,肿瘤生长显著减缓。机制上,一方面,JMJD1C作为H3K9me2去甲基化酶促进了PD1的表达,抑制AKT信号和IFNg的产生;另一方面,JMJD1C直接去甲基化STAT3,抑制肿瘤Treg中的IFNg表达。进一步,通过人工智能算法结合分子对接筛选,研究者开发了JMJD1C口服抑制剂193D7。193D7处理小鼠没有显著的毒副作用,却可以显著抑制肿瘤生长,并且这一功能依赖于肿瘤Treg中JMJD1C的表达。

该研究揭示了JMJD1C作为肿瘤Treg适应性的关键表观遗传分子,通过协同抑制AKT和STAT3信号以实现TME中Treg细胞的适应性,并提供了一种特异性的靶点以选择性破坏肿瘤Treg细胞而不影响系统性免疫稳态,具有良好的应用前景。

亚星221net博士生龙学辉(已毕业,现为泰州临床医学院博士后)、中科院药物所张素林、亚星221net在读博士王瑜亮、免疫学系教师陈晶晶、卢燕来、中科院药物所侯辉和亚星221net免疫学系硕士生林碧纯为论文的共同第一作者。亚星221net王晓明、中科院上海营养与健康研究所秦骏和中科院上海药物所郑明月为该论文的共同通讯作者。

原文链接:  

https://www.nature.com/articles/s41590-024-01746-8

(供稿/王晓明课题组;审核/陈峰、王觉进)



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