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杨硕课题组合作发现调控CD8+ T细胞记忆形成新机制

作者:亚星221net 日期:2024-02-08 点击:759

近日,我校亚星221net杨硕教授联合我校王曦和陈芸教授以及美国马萨诸塞大学医学院Fiachra Humphries教授合作在《自然细胞生物学》(Nature cell biology)在线发表研究论文《ECSIT通过调节富马酸产生促进病毒感染及肿瘤发生中CD8+记忆T细胞形成》(ECSIT facilitates memory CD8+ T cell development by mediating fumarate synthesis during viral infection and tumorigenesis ),揭示了进化保守蛋白ECSIT可作为记忆T细胞分化关键转录因子TCF-1上游重要调控蛋白,在调控CD8+记忆T细胞形成和促进机体持续免疫反应力中发挥重要作用。


机体免疫反应核心是精准、有效和可持续的免疫应答。可持续免疫反应和机体免疫力建立的核心是免疫应答后记忆细胞的分化形成,这是目前免疫学研究的前沿和热点。CD8+ T细胞是机体内主要发挥杀伤效应细胞,在机体抵御感染和癌症中发挥关键作用,其中免疫应答后CD8+记忆T细胞的分化形成是机体建立可持续免疫反应的核心。目前研究发现以TCF-1为中心的转录调控网络在CD8+记忆T细胞的产生中发挥关键核心作用,但是影响TCF-1表达和活性的上游关键调控机制以及这些调控对CD8+记忆T细胞形成和功能发挥的影响仍然未知。

在本项目研究中,研究人员发现ECSIT蛋白不论是稳态还是急性病毒感染或者慢性肿瘤刺激下都高表达于CD8+记忆T细胞。ECSIT缺失可直接抑制在急性病毒感染和慢性肿瘤刺激下的CD8+记忆T细胞发育及持续抗病毒和抗肿瘤功能的发挥。机制上,研究人员发现ECSIT是CD8+记忆T细胞中TCF-1激活和表达的重要上游调控分子。在急性病毒感染和慢性肿瘤刺激后,ECSIT通过促进记忆T细胞富马酸产生,抑制组蛋白去甲基化酶KDM5的活性,进而增加TCF-1启动子区域H3K4me3修饰,促进TCF-1的激活和表达,最终提高CD8+记忆T细胞持续抗病毒和抗肿瘤功能。

 

这项研究首次揭示了进化保守蛋白ECSIT在调节CD8+记忆T细胞核心转录因子TCF-1表达和转录调节功能中的重要作用,发现了一个可提高持续免疫反应力作用靶点,进一步确定富马酸二甲酯DMF联合PD-L1抗体阻断治疗的双重抗肿瘤效应,为临床CD8+记忆T细胞功能转化研究提供了新的线索和理论依据。  

亚星221net已毕业博士(现工作于无锡市儿童医院检验科)杨勇兵和亚星221net博士研究生王亚男为本文的共同第一作者,亚星221net杨硕教授、生殖医学与子代健康全国重点实验室王曦教授、药学院陈芸教授和美国马萨诸塞大学医学院Fiachra Humphries教授为本文的共同通讯作者。

(供稿/杨硕课题组;审核/陈峰)


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